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探讨归脾汤治疗乳腺癌癌的临床效果和作用机制

时间:2019-04-23
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药学硕士论文范文第三篇:探讨归脾汤治疗乳腺癌癌的临床效果和作用机制

摘要

  目的:观察归脾汤治疗乳腺癌癌因性疲乏的疗效和安全性,从而明确其治疗的临床效果和探讨其可能的作用机制.

  方法:纳入2017年03月至2017年12月在黑龙江中医药大学附属一医院住院治疗乳腺癌并符合中、西医诊断的患者,根据纳入标准及排除标准共纳入70例,采用随机对照的方法将其分成两组,治疗组在健康教育的基础上给予经典中药方剂归脾汤加减口服治疗,对照组采用健康教育方式进行治疗,评价患者治疗前后的Piper疲乏量表评分变化、中医证候积分表评分变化、HAD情绪测定表评分变化和匹茨堡睡眠质量指数量表评分变化.

  结果:

  1.在Piper疲乏量表评分方面,两组患者治疗后评分具有统计学差异,有统计学意义(PC0.05).2.在中医证候积分表评分方面,两组患者治疗后评分具有统计学差异,有统计学意义(P<〇.〇5).

  3.在HAD情绪测定表评分方面,两组患者治疗后评分具有统计学差异,有统计学意义(P<〇.〇5).

  4.在匹茨堡睡眠质量指数量表评分方面,两组患者治疗后评分具有统计学差异,有统计学意义(P<〇.05).

  结论:

  1.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌癌因性疲乏患者的Piper疲乏量表评分并优于对照组;2.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌癌因性疲乏患者的中医证候积分及改善临床症状并优于对照组;3.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌癌因性疲乏患者的HAD情绪测定表评分并优于对照组;4.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌癌因性疲乏患者的匹茨堡睡眠质量指数量表评分并优于对照组.

  关键词:归脾汤;乳腺癌;癌因性疲乏;气血两虚

药学

目录

  前言

  近年来乳腺癌已成为威胁我国女性生命健康的严重问题,诊断技术及治疗水平的提高使得乳腺癌患者的生存期明显延长,因此患者越来越关注长期生活质量,也对影响到生活质量的相关因素的治疗提出更高的要求,包括由于肿瘤本身的并发症疲乏、贫血、疼痛等,和因肿瘤治疗产生的如恶心、呕吐、便秘、手足麻木等,这些症状明显降低患者生活质量,有的甚至是影响远期预后的独立因素,因此乳腺癌相关并发症也越来越引起内外肿瘤学界的重视,而癌因性疲乏(CANCER-RELATEDFATIGUE,CRF)作为乳腺癌的最常见症状之一,也应受到足够的重视,目前对乳腺癌CRF的机制尚不清楚,并且尚无统一标准的治疗药物中医药在我国恶性肿瘤的综合治疗中占有重要的地位,针对乳腺癌患者,中医药配合西医治疗减毒增效,或中医药综合治疗延长患者生存期,而且改善症状、提高生活质量是中医药治疗肿瘤的一大特色.导师宋爱英教授长期从事肿瘤治疗的临床工作,归脾汤是导师运用经典方剂治疗乳癌CRF的临床总结,本研宄采用健康教育联合归脾汤加减与单纯健康教育进行对照,希望取得良好的治疗效果,对乳腺癌CRF的治疗及研究做出路.

  文献综述

  随着生活方式的改变,我国乳腺癌的发病率逐年增加m,而由乳腺癌引起的CRF也越来越引起人们的关注,Mast[2]等调查研宄显示,乳腺癌患者的CRF程度明显?于其他癌症患者.CRF严重影响了患者生理、心理、家庭和社会功能,降低了患者的生活质量,成为影响治疗与康复的重要因素【3].

  1.中医学对CRF的认识

  古代中医论着中并无CRF的病名,由于此病症状为一种痛苦的、持续的、主观的乏力感或疲惫感14],所以现代中医学家[5]认为本病应属于中医"虚劳"范畴,因此文中分析并借鉴历代医家对虚劳病的论述."虚劳"一词最先见于《金匮要略?痹虚劳病脉证并治》,曰"虚劳里急,诸不足",张仲景以黄芪建中汤进行治疗.对于虚劳的概念则有学者16]认为始见于《黄帝内经》,《素问?通评虚实论》记载"邪气盛则实,精气夺则虚",二者从虚劳的病因病机,理法方药上为后世虚劳病的发展奠定了基础.

  1.1病因病机

  虚劳病的病因不外乎外感和内伤两大类,外感而致虚劳多因邪气胜正气虚所致,如《金匮要略》中以薯蓣丸"祛风"之法治疗虚劳,而内伤所致虚劳历代医家论述较多,每位医家重视的方向也不尽相同,从气虚、血虚、阴虚、阳虚等各个方面进行阐述的都有很多.《诸病源候论》曰"夫虚劳者,五劳,六极,七伤是也.

  "巢元方更加详细的论述了虚劳病的病因病机及其涵盖的范围,并且他强调虚劳的产生大多与久病失调有关,大病久病之后,气血耗伤,脏腑失和,正气不足,正气往往难以及时恢复或者病后失于调养,常可引起虚劳病候.《诊家四要》记载"曲运神机则劳心,尽心谋虑则劳肝,意外过思则劳脾,遇事而忧则劳肺,色欲过度则劳肾",《素问?阴阳应象大论》提到"怒则伤肝","喜则伤心","思则伤脾","忧则伤肺","恐则伤肾",均可造成脏腑亏虚,正气过耗而致虚劳,《万病回春?妇人科?虚劳》曰"虚劳者,多因气结、优思惊恐,或情欲动心,或经水不调,变成诸病.

  "从而所见情志所伤也是虚劳病不可忽视的病因之一.张介宾在《景岳全书?杂证谟?虚损》中曰"疾病误治及失于调理者,病后多成虚损."这种说法为虚劳的产生多了一个"医药原因",包括医家对患者治疗用药之误和某些药物及治疗手段的副反应对人体正气造成的损伤,从而致使病人在某种疾病的治疗过程中或者治疗后出现了虚劳的表现,这一点也补充了之前对虚劳病因上的认识不足.现代中医学家对CRF病因病机的论述不是很多,从CRF概念被提出到现在的30多年时间里,国内的学者都在不断的对其进行关注和研宄,但目前在中医学范围内还没对CRF的病因病机有明确结论[7].

  米登海[8]认为CRF的病因病机可分为四个,分别为"年老体弱,正虚损","脾胃虚弱,痰湿内阻","气滞血瘀"和"肝胃不和",其通过收集并整理临床大量资料,分析得出此观点,并与恶性肿瘤疾病发生发展过程中的一些问题进行相应的联系.陈信义191通过多年临床总结认为CRF病因病机主要与脾肾相关,病因有五点:①癌肿本身作为邪气(瘀血或痰毒)直接损伤人体正气,导致正气亏虚,②手术治疗可中伤元气而导致元气不固,如腹部手术损伤脾胃之气,③化疗药物的毒性可损伤脾胃之气、营卫之气,④放疗作为热毒,在耗伤阴液的同时,也损伤人体正气,⑤生物治疗可以干扰正气的化生与行使正常职能.脾胃受损,中气不足,则运化失常,继之水谷精微物质生化无源,不能奉养先天之本,导致肾气不足.因此,陈信义认为CRF的实质是"中焦受气取汁"的生理功能发生了变化,久之导致"肾藏精"功能下降.林丽珠[1°]

  认为CRF的主要病机是脾肾受损,气阴两虚.先天之本与后天之本互相影响,二者互亏互损,疾病P久累及五脏六腑,最终发展为全身气血阴阳的亏虚.田菲认为癌症患者多已正气不足,脏腑虚弱,阴阳失和,因虚致损,积损成劳,累及脾肾,久虚不复.虚劳与疾病本身相互消耗,加之治疗程中手术、放化疗等均可导致脏腑气血亏虚,故整个疾病发展,当以虚证为主,兼夹实证.通过研究发现CRF的病因病机医学家们有不同的偏重,但基本认可其病因不外乎先天与后天两方面因素,并且还包括情志因素,失治误治,病机多以"气"、"血"、"阴"、"阳"为主,肿瘤与CRF之间相互影响,产生多种正邪关系,虚实夹杂.

  1.2辨证论治

  《素问?三部九候论》曰"实则泻之,虚则补之",中医学虚实两个对立方面的治疗理论从此确立,后世医家以此为基础在治疗虚劳病上多用补法,但不能盲目的进行滋补,对于肿瘤所形成的虚劳病要做到"亦补亦攻",正如李中梓在《医宗金鉴?积聚》中说的"屡攻屡补,以平为期".《景岳全书?杂证谟?虚损》记载"此惟阴阳偏困所以致然,凡治此者,但当培其不足,不可伐其有余.

  "张介宾在书中将虚劳辩证为阳虚寒多证、气血俱虚证、五脏俱虚证、脾肾阴寒证、气虚脾寒证等,针对每一证型记载了相对应的方药,如气血俱虚证宜用大补元煎或八珍汤;五脏俱虚证治以五福饮;脾肾阴寒证用理阴煎治疗,张介宾对虚劳的论述很是详细足见对其的重视.龚延贤在《万病回春》中治疗妇人虚劳以养血健脾治其本,降火清郁治其标,方用逍遥散,滋阴至宝汤,茯苓补心汤等,比较重视心脾之虚与气火之实之间的关系.近代医家在CRF的辨证与治疗上研宄较多,从2009年开始己经有医学家[12]

  对的辨证论治开始研宄,但是近代医家的论述并没有超出古人对虚劳病的认识,而是更加的具体和细致.有研宄者通过分析大量的临床病例得出,的证型中虚症最为多见占57.8%,其中以气阴两虚证和气血不足证为主;虚实夹杂证则紧随其后占38.3%,以脾虚痰湿证最多;单纯的实证则只占3.9%.其通过分析总结认为,CRF的治疗首先当以补虚为基本治则,结合辨证以气血阴阳为纲,同时注意气血阴阳相兼为病及五脏之间的相互影响.林丽珠等[14]结合多年临床实践认为CRF的证型分为:脾气亏虚证;气亏虚证;肝气郁结证;寒湿困脾证和脾胃阴虚证,研宄表明CRF的中医证型以脾气亏虚证为主要证型,从而进一步确立了CRF的治疗原则应以补虚为主.战丽彬教授[15]认为CRF的证型以脾胃亏虚多见,在治疗上以补脾益气为重点,用药以补气药为主,如黄芪、党参、白术、茯苓等,而且注意补气药与理气药相配伍,做到补而不滞,常用陈皮、清半夏等周岱翰[16]

  通过多样本分析认为CRF患者的辨证多见于肝郁脾虚证、脾肾阳虚证和肝肾阴虚证,经过辨证论治其主要治法分别为疏肝健脾法、温补脾肾法及滋养肝肾法,临床上应随证加减,佐以其他扶正和怯邪之法,周教授根据中医理论运用针灸的方法治疗cRF,取得了有意义的临床效果针刺的穴位包括:百会、印堂、三阴交(双侧)、阴陵泉(双侧)、太阳(双侧)、内关(双侧)、合谷(双侧)、足三里(双侧)、阳陵泉(双侧)、太冲(双侧)、太溪(双侧)等.王绍彬[17]研究得出乳腺癌CRF的证型以肝气郁滞证、肾气虚证和血瘀证为主,且往往相兼出现,在临床上应用运用雅乐应脏、交心按摩、药疗冥想、自我表达4种中医情志调理法对患者进行治疗,对患者提升正性情绪,改善抑郁状态,提高生活质量取得了显着效果.徐永萍[18]

  通过临床试验总结出乳腺癌CRF的辨证主要为气血亏虚证,同时伴有夹湿、夹痰、夹瘀,并采用中医外治法中的足浴对其进行治疗,正所谓循外治之理,综内治之法,通过益气养血中药汤剂经皮肤进入人体经络,达到舒经活络,补益全身的作用,取得了良好的治疗效果提高患者生活质量.

  综上,中医学对CRF的辨证主要以虚证为主,其中以脾胃亏虚证最为医家所认可,以脾、肝、肾、心几脏为辨证中心,常常涉及到多脏腑、多证型、多表现,治疗时也应根据不同情况采用不同方法,如中药汤剂、针灸疗法、情志调理、中药外治法等,但是,中医学对CRF的认识还有很多不足,需要医学家们进一步补充和完善.

  2.西医学对CRF的研究

  CRF是在1979年由美国的护理人员Haylock和Hark提出的,自这一概念出现以来引起来国内外学者的广泛关注,1999年国际疾病分类(ICD)把CRF纳入了疾病的诊断.2000年美国国家癌症综合网络(NationaComprehensiveCancerNetwork,NCCN)发布了第1版"癌因性疲乏临床实践指南",将CRF定义为"一种痛苦的、持续的、主观上的,关于躯体情感或认知上的疲乏感或疲惫感,与近期的活动量不符,与癌症或者癌症的治疗有关,妨碍日常功能"D9],从此拉开了CRF的研宄热潮,该指南制定中心于2016年12月19日推出了"2017版癌因性疲乏临床实践指南",对CRF的预防、诊断、评分和治疗给出了指导性建议.

  2.1CRF的特点及影响因素

  CRF在不同癌症患者身上因为个人情况的不同其症状也有所不同,不仅表现为躯体上的疲乏还包括心理上的障碍,如焦虑、抑郁、负面情绪等[2°],持续时间可以是永久的也可以是暂时的,并且不能通过体息和睡眠得到缓解[2".因为CRF是一种多原因的、复杂的、非特异性的、主观的现象所以目前尚无统一的明确的病理生理发病机制,国内外学者及临床工作者对CRF的影响因素进行了大量研宄和分析[22].生理因素:①疼痛:有研宄表明[23],中度疼痛与轻度疼痛的病人相比,CRF的发生率提高2.3倍,疼痛会让患者出现活动量减少,食欲下降,从而加重疲乏的程度,临床时通过对疼痛的治疗使其缓解可以在一定程度上阻滞或延缓CRF的出现.②营养不良:胡永文[24]研究得出,在老年性膀胱癌的患者中,有营养风险的患者的躯体疲乏维度得分、CRF评价总分明显高于无营养风险的患者,并且营养不良会加快患者体力状态下降,加速器官功能衰竭,进一步加重患者CRF的发生.③贫血:有学者发现血红蛋白水平与疲乏的发生率和严重程度呈明显的正相关,另有研宄[26]表明,白血病病人采取造血干细胞移植治疗后,疲乏得程度明显缓解,纠正患者的贫血状况己经被国际癌症综合网络认为是有助于治疗CRF的因素之一.心理社会因素:由于癌症患者的心理压力较大,来自社会、家庭、工作各方面,使患者产生焦虑和抑郁,甚至是轻生的想法,负面的情绪使患者对疾病的治疗采取消极的态度,不利于疾病治疗的顺利进行,从而减低了患者的生活质量,加重CRF的程度[27_29、其他因素:癌症的治疗方法有手术、化疗、放疗、生物治疗和中草药治疗,除了中医药治疗能有效的缓解CRF之外,其他的治疗方式都对CRF有着负相关性的影响[3°],各种治疗方式对CRF的影响主要与治疗过程中的副反应、并发症有关,所以在癌症的治疗时,无论采用哪种不同治疗方式或综合性治疗都要注意对CRF的影响,并且应积极采取有效的措施,预防和缓解CRF,提高病人生活质量.

  2.2CRF的评估工具

  CRF作为患者的主观感受,与多种影响因素有关,而且确切的发病因素尚未阐明,所以也无法对CRF进行客观的诊断和评估[31],目前CRF的测量主要采用评估量表,包括单维度评估量表和多维度评估量表.简易疲乏表(BriefFatigueInventory,BFI),是最常用的单维度评估量表,该表由美国Andorson癌症中心疼痛研究小组在1998年研制,指标包括患者当时的疲乏程度和过去24小时的疲乏程度[32],简易疲乏表汉语(BFI-C)由Wang修订,并对其进行了效度和信度的检验,在国内多用此表对乳腺癌患者进行CRF的评估[33].

  癌症相关疲乏抑郁量表(Cancer-RelatedFatigueDistressScale,CRFDS),该表评估在过去一周当中CRF引起的社会、生理、心理、认知、精神等方面的状况[34],CRFDS主要用于评估癌症患者CRF在临床和心理上的疲乏状态,并且结构简单指标明确,在患者中容易应用.Piper疲乏自我评估量表(PiperFatigueScale,PFS),是1998年研发的首个用来专门测量CRF的多维度评估量表,能从躯体、情感、认知三个不同维度反应患者的主观感受,在国内外广泛应用,且主要用于乳腺癌患者的疲乏评估,该表的中文译本由中国香港学者于2003年翻译,其重复测信度为0.98[35].多维疲乏症状量表(MultidimensionalFatigueSymptomInventory,MFSI),最初的MFSI是测量患有乳腺癌女性的疲乏状况,2004年结合临床经验改为新版MFSI-SF,包括5个维度和30个条目,评估过去一周的疲乏状况,该表已由台湾研究者Pein等译成中文并进行了修订,量表内部一致性为0.87-0.96[36].Schwartz癌症疲乏量表(SchwartzCancerFatigueScale,SCFS),SCFS于1998年设计,修订后的SCFS有2个维度及6个条闫,2个维度分别是躯体和认知维度,每个条目有1-5分级.SCFS评价患者近3天内的疲乏状况,它是发现严重疲劳最好的量表之一137],SCFS在女性乳腺癌患者的疲乏评估中广泛应用.

  2.3CRF的治疗

  提出了以循证实践为基础的CRF评估和治疗指南,治疗手段包括非药物治疗和药物治疗,但是西医学治疗CRF的前、后评分比较与安慰剂的差异较小,对CRF的治疗还需要大量的研宄[38].非药物治疗:①健康教育和咨询:NCCN提出对所有肿瘤患者进行CRF相关知识的健康教育,鼓励患者进行自我管理,将所学的技能运用到日常学习、生活上,对于接受放疗、化疗、生物治疗的患者,对其进行健康教育时强调,CRF是治疗后常见的症状,这并不意味着所采取的治疗措施无效或病情加重,从而缓解患者的主观感受[39].②渐进性有氧运动:国外有大量资料表明合理的有氧运动有助于预防CRF的出现,并能降低疲乏的程度u°],国内有研宄[41]

  显示有氧运动治疗乳腺癌SD大鼠,可有效抑制荷瘤生长情况,其作用机制可能与下调荷瘤组织中TGF-p、IL-10阳性表达有关,有氧运动可以增加新陈代谢,加快血液循环,提高呼吸功能,提高免疫力,从而缓解CRF.③睡眠疗法:睡眠紊乱与疲乏和焦虑有关,规律的睡眠有利于良好的生物节律,反之,则会加重疲乏.Graydon等发现,合理的睡眠是缓解CRF的有效策略,在研究76名接受放疗治疗后的乳腺癌患者中,最多的缓解疲乏的调节方式是"睡眠"h2].④心理行为千预疗法:《癌因性疲乏实践指南》提出,心理行为干预措施包括群体支持、个体咨询、全面应对措施、应激处理训练和行为干预,能有助于缓解CRF的加剧和恶性循环.张爱华[43]

  通过临床研究显示,加入心理干预疗法的察组宫颈癌术后患者的CRF程度要明显轻于没有加入心理干预的对照组.⑤营养疗法:临床营养师与多学科合作研宄认识到通过营养支持可以缓解CRF,并最大限度的提高患者的营养参数.有学者[44]

  对营养支持治疗与末期恶性肿瘤患者的CRF之间的关系进行了研究,结果显示经过营养支持疗法的患者CRF得到有效缓解,并使患者终末期的生活质量有所提高.药物疗法:①促红细胞生成素:促红细胞生成素可以升高癌症患者血红蛋白和血细胞比容,有效的改善贫血,从而达到治疗CRF的效果.

  包括10项临床试验的Meta分析,对运用促红细胞生成素治疗化疗期间贫血的试验进行分析,结果表明,促红细胞生成素可以减低疲乏程度[45].②抗抑郁药物:如哌醋甲酯,MintonO等[46]对哌醋甲酯治疗CRF的5个床试验进行分析,结果表明哌醋甲酯与安慰剂比较,对于缓解CRF更有意义.此外有研宄[47]显示,曲唑酮可以减少患者疼痛症状,缓解疲乏,但是,抗抑郁药物治疗CRF目前没有达到应用的共识,还需进一步研究.③糖皮质激素:糖皮质激素是治疗癌症患者多种症状的辅助用药,包括疲乏、骨痛、神经痛、神经性厌食症和呕吐等,丫611111?^31丨叩31118等[48]采用地塞米松对84例晚期癌症患者进行治疗,结果表明,相对于安慰剂,地塞米松可以更好的缓解CRF.④细胞因子拮抗剂:免疫疗法治疗CRF的效果主要体现在对肿瘤本身的作用上,其在对抗CRF和抑制肿瘤生长方面都有作用[49],不过,有些学者对细胞因子拮抗剂治疗CRF持有保留态度,如无法妥善处理生物利用度问题,所以这些药物在治疗CRF的实用性方面还有待进一步研宄.综上所述,西医学对CRF的研究还处于探索期,无论是病理生理机制的明确解释,还是临床对其的评估方法,包括西药对CRF的治疗,现在都不能给出统一的方案,这也就说明对于CRF还需要我们广大临床工作者的不懈研宄.

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  临床研宄

  1一般资料
  2诊断标准
  2.1西医诊断标准
  2.2中医诊断标准
  3.病例纳入标准
  4.病例排除标准

  5.病例剔除标准
  6.病例终止标准
  7伦理学标准

  8.研究方法
  8.1治疗方法
  8.2药物选择
  8.3观察指标及安全性指标
  8.4评价标准

  9检测方法
  9.1统计要求
  9.2统计方法

  研究结果

  1.Piper疲乏量表评分分析
  1.1治疗前评分分析
  1.2治疗后评分分析
  2.中医证候积分及疗效分析
  2.1治疗前积分分析
  2.2治疗后积分分析
  2.3中医疗效分析

  3.HAD情绪测定表评分分析
  3.1治疗前评分分析
  3.2治疗后评分分析
  4.匹茨堡睡眠质量指数量表评分分析
  4.1治疗前评分分析
  4.2治疗后评分分析

  讨论

  1选题意义
  2.宋爱英教授对乳腺癌CRF的认识
  3.方药分析304.研究结果分析
  4.1Piper疲乏量表评分
  4.2中医证候积分及疗效
  4.3HAD情绪测定表评
  4.4匹茨堡睡眠质量指数量表评分
  5存在问题与展望

结论

  1.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌CRF患者的Piper疲乏量表评分并优于对照组;

  2.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌CRF患者的中医证候积分及改善临床症状并优于对照组;

  3.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌CRF患者的HAD情绪测定表评分并优于对照组;

  4.归脾汤加减能够有效降低乳腺癌CRF患者的匹茨堡睡眠质量指数量表评分并优于对照组.

  参考文献

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