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柴归颗粒的制剂质量标准及稳定性研究

时间:2019-04-17
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中药学硕士论文范文第五篇:柴归颗粒的制剂质量标准及稳定性研究

中文摘要

  
  选题依据:抑郁症是一种对人类身心健康危害极大的疾病,目前关于抑郁症的治疗方法仍以药物治疗为主,已上市的抗抑郁药物多以化学药为主,但存在有效率低、复发率高、副作用多等问题,因此研发一种疗效更好、副作用更少的新型抗抑郁中药成为众多研究者的目的。
  
  课题组前期在经典名方“逍遥散”的基础上,通过汤剂临床观察、药理药效试验、化学成分分析等筛选划裁出具有显着抗抑郁疗效的复方柴归方,并对其提取工艺、提取物的化学成分、质量标准等做了初步研究。本课题在以上研究基础上对柴归方的制剂成型工艺进行研究,优选出适合柴归提取物的成型工艺,同时进行了3批中试规模的实验验证,并针对成品颗粒剂建立了一套合理可行的质量标准,还对3批中试颗粒进行了稳定性考察。
  
  目的:对柴归颗粒进行制剂研究,优选出适宜的成型工艺,完成3批中试生产,建立成品颗粒的质量标准,并对中试样本进行稳定性研究。方法:采用单因素考察、正交试验设计等方法比较优选柴归颗粒成型工艺,并对成型工艺进行3批中试规模的试验验证,按照中药制剂质量标准要求建立柴归颗粒的质量标准,并对其成品的稳定性进行全面的考察。
  
  结果:
  
  (1)通过工艺考察和优化,筛选出适合柴归颗粒的制粒工艺,即采用干法制粒技术,取干浸膏粉:预胶化淀粉=3:2,制粒参数中挤压压力20MPa、挤压速度10rpm、送料速度14rpm,成品颗粒用聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜包装,每袋装15g.
  
  (2)按照中试生产操作程序,严格控制生产原料质量,按照优选出的工艺流程顺利进行了3批制剂中试生产,由试验结果可知,制剂工艺可行、成品质量稳定,适用于大生产。
  
  (3)建立了柴归颗粒中柴胡、当归、白芍、炙甘草四味药材的TLC鉴别方法;初步研究了柴归颗粒的HPLC指纹图谱,并指认出颗粒中的12种化学成分;建立了柴归颗粒中柴胡皂苷a、芍药苷和阿魏酸的HPLC含量测定方法;按照药典要求对制剂检查项进行了考察。
  
  (4)对柴归颗粒成品进行了影响因素、加速和长期的稳定性研究。结论:获得了适宜的柴归颗粒成型工艺,顺利完成了3批中试生产,建立了柴归颗粒的制剂质量标准,且本品稳定性较好。
  
  关键词:柴归颗粒;成型工艺;中试生产;质量标准;稳定性研究

中药

ABSTRACT

  
  Topic basis: Depression is a disease which is extremely harmful to human physical and mental health. At present, the treatment of depression is still based on drug therapy. Most of the antidepressant drugs that are on the market are mainly chemical drugs, but there are some problems such aseffective Low, high recurrence rate and many side effects, so the development of a new type of anti-depressant Chinese medicine with better efficacy and fewer side effects has become the aim of many researchers
  
  In the early stage of the laboratory, on the basis of the classic name “Xiaoyao San”, the compound Chaiguifang with significant antidepressant effect was screened through the clinical observation of decoction, pharmacological efficacy test, chemical composition analysis. And the extraction process, chemical composition and quality standards of the extracts were studied. Based on the above research, we studied the formulation process of Chai Guifang's formulation and optimized the molding process suitable for Chaigui extract. At the same time, three batches of pilot scale experiments have been performed and a set of reasonably plausible quality standards for finished granules was established. With reasonable and feasible quality standards, the stability of three batches of pilot particles was also examined.
  
  Objective:
To study the formulation of Chaigui granules, optimize the suitable molding process, complete three batches of pilot production, establish the quality standard of the finished granules, and conduct a stability study on the middle sample granules.
  
  Methods: Single-factor investigation, orthogonal test design and other methods were used to optimize the formation process of Chaigui granules.Three batches of pilot-scale test were performed to verify the molding process. The quality standards of Chaigui granules were established according to the quality standards of TCM preparations. A comprehensive inspection of the stability of the finished product.
  
  Results:
  
  (1) Through the process investigation and optimization, the granulation process suitable for Chaigui Granules was selected, the dry
  
  granulation technology was adopted, and the dry extract powder: pregelatinized starch=3:2, the granulation parameters were extrusion pressure 20 MPa, extrusion speed 10 rpm, feed rate 14 rpm, and the finished granules were packaged with a polyester/aluminum-coated polyester/polyethylene medical composite film, each bag containing 15 g.
  
  (2) According to the pilot production operation procedures, and strictly control the quality of production raw materials, 3 batches of pilot production are successfully carried out according to the preferred process flow. According to the test results, the preparation process is feasible, and the quality of the finished products is stable, which is suitable for large-scale production.
  
  (3) We established TLC methods for identification of Radix Bupleurum, Radix Angelicae Sinensis, Radix Angelicae Dahuricae and Radix Glycyrrhizae in the granules. The HPLC fingerprint of Chaigui granules was established and 12 chemical components in the granules were identified. HPLC methods for the determination of saikosaponin a, paeoniflorin and ferulic acid in Chaigui Granules were established. And the granules were examined in accordance with the requirements of the Pharmacopoeia.
  
  (4) The influencing factors, acceleration and long-term stability of Chaigui granules were studied.
  
  Conclusion: Appropriate Chaigui granules molding process was obtained. Three batches of pilot tests were successfully completed. A set of accurate and feasible formulation quality standards was established. The stability study results showed that the stability of this product was good.
  
  Key words:
Chaigui granules; Molding process; Pilot production; Quality standard; Stability study.

目录


  第一章引言
  
  1.1立题背景和意义

  
  抑郁症是严重危害人类身心健康的一类重大疑难疾病,目前已上市抗抑郁药多以化学药物为主,但化药在治疗的同时存在起效慢、服药周期长、疗效欠佳、易导致胃肠功能障碍、性功能障碍等不良反应问题。而中药在治疗抑郁症方面具有明显的优势,体现在不仅可治疗抑郁症主症,还可改善兼症,极大的提高了临床用药的顺应性,但目前明确以“抑郁症”为功能主治的中药品种相对较少,因此研发疗更好、副作用更少的新型抗抑郁中药成为研究的重点和热点[1].“逍遥散”是疏肝解郁、调和肝脾的经典名方,课题组前期研究结果表明逍遥散具有明确的抗抑郁作用,进一步通过化学成分分析、临床试验观察以及药效学验证对处方进行了系统地研究,依据化学成分和药效贡献成分分析结果去掉茯苓,依据汤剂临床不良反应提示去掉生姜,筛选化裁出柴归方,并采用小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验对化裁的柴归方与原方逍遥散方进行药效学比较,结果表明柴归方与逍遥散原方的抗抑郁效果相当[2-6].在柴归方提取工艺研究方面,依据柴归方的主要化学成分特点,首先采用超临界CO2流体萃取方法得到柴归方超临界CO2提取物,并采用小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验对该提取物的抗抑郁药效活性进行了筛选,结果表明该组分具有明显的抗抑郁作用[7].但由于超临界CO2萃取工艺设备昂贵、投资巨大、投入大规模生产尚需等待时机,多数生产企业不愿意投资,所以决定从资源及成本等方面考虑并结合前期研究成果,改用溶剂提取法即乙醇提取加水提醇沉相结合的提取工艺路线,并优化了提取工艺参数,经过一批中试生产制备了合格的柴归方提取物[5].应用小鼠悬尾、强迫游泳、5-HTP诱导甩头、利血平拮抗、慢性温和不可预知应激等实验证明了柴归方提取物具有明确的抗抑郁作用。且在抗抑郁的基础上,对其所伴发的胃肠功能紊乱、性功能障碍等躯体症状具有不同程度的改善作用[1-3,6].并通过大鼠1H-NMR代谢组学、海马细胞信号转导通路、血清细胞炎性因子、神经内分泌激素及CORT损伤PC12细胞保护作用等方面,探讨了柴归方的抗抑郁作用机制[8-9].本课题在此基础上进行制剂研究,优选出适合柴归提取物的成型工艺,同时进行了3批中试规模的实验验证,还针对其成品颗粒建立了一套合理可行的质量标准,并进行了初步的稳定性考察,为制剂的进一步研究及新药申报提供了实验基础。
  
  1.2本课题的研究内容、技术路线图
  
  本课题主要对柴归颗粒进行制剂研究,其中包括成型工艺、质量标准和初步的稳定性考察。在成型工艺的研究中,通过比较分析,采用单因素及正交试验设计对柴归颗粒的干法制粒工艺进行优选,确定了一条适用于该复方物料性质的、质量稳定的制备工艺,并且通过了3批中试规模的生产验证;在质量标准的研究中,对柴归颗粒的性状进行了描述,研究了颗粒的TLC鉴别、指纹图谱、含量测定等方法,并按药典要求进行了制剂检查;在此基础上,对3批中试颗粒做了稳定性研究本课题的技术路线图如下:
  
  1.3主要创新点
  
  (1)本课题根据复方的物料性质、临床用药对象并结合前期药效筛选的最佳服用剂量,选择出适宜的剂型,并运用单因素、正交试验设计等方法优选出适宜的制剂方法。(2)本课题所制备的颗粒为无糖型颗粒,适宜糖尿病人;采用干法制粒技术,辅料用量较少,减少了药物的服用剂量。

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  第二章文献综述
  2.1中药复方剂型筛选研究
  2.1.1剂型选择基本要求
  2.1.2出膏率对剂型选择的影响
  2.2中药颗粒剂制粒技术概况
  2.3干法制粒技术在颗粒剂中的研究进展
  2.3.1干法制粒技术研究现状
  2.3.2干法制粒技术的影响因素
  2.3.3干法制粒技术在中药颗粒剂中的应用
  2.4柴归方相关质量标准研究进展

  第三章柴归颗粒制剂工艺研究
  3.1仪器与材料
  3.2方法与结果
  3.2.1剂型选择依据
  3.2.2提取物性质研究
  3.2.3制剂方法研究
  3.2.4制剂成型工艺研究
  3.2.5直接接触药品的包装材料的选择
  3.3本章小结

  第四章中试生产样品的制备
  4.1仪器与材料
  4.2方法与结果
  4.2.1原药材药典检验方法
  4.2.2白术自拟检验方法
  4.2.3三批中试样品生产结果及评价
  4.4本章小结

  第五章柴归颗粒质量标准研究
  15.1仪器与材料
  5.2方法与结果
  5.2.1鉴别研究与结果
  5.2.2检查研究与结果
  5.2.3指纹图谱研究与结果
  5.2.4含量测定研究与结果
  5.3本章小结

  第六章柴归颗粒初步稳定性研究
  6.1仪器与材料
  6.2方法与结果
  6.2.1影响因素试验
  6.2.2加速试验
  6.2.3长期试验
  6.3本章小结

第七章总结与展望

  
  7.1研究工作总结
  
  本课题是在前期对柴归方提取工艺、提取物的化学成分、质量标准及影响因素的研究基础上进行的制剂研究,通过实验研究,优选出了适合柴归提取物的剂型及成型工艺,同时进行了3批中试规模的实验验证,并且对成品颗粒建立了合理可行的质量标准,以及对中试样本进行了初步的稳定性考察,为抗抑郁新药的研发提供了实验基础和理论依据。本课题通过比较优选柴归方成型工艺,最终确定采用干法制粒工艺制备颗粒剂,采用单因素、正交设计等方法对干法制粒工艺进行考察和优化,筛选出适合柴归颗粒的制粒工艺,即采用干法制粒技术,取干浸膏粉:预胶化淀粉=3:2,调节制粒参数中挤压压力20MPa、挤压速度10rpm、送料速度14rpm,制粒,成品采用聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜包装,每袋装15g.本课题对优选出的成型工艺进行中试试验验证,按照中试生产操作程序,严格控制生产原料质量,顺利进行了3批制剂中试生产,由试验结果可知,该工艺稳定可行、成品质量稳定,适合于大生产。按照中药制剂与新药研发要求建立柴归颗粒的质量标准,对柴归颗粒进行了性状、鉴别、检查、TLC鉴别、含量测定等项目的研究,建立了柴归颗粒中柴胡、当归、白芍、炙甘草四味药材的薄层鉴别方法;初步研究了柴归颗粒的指纹图谱,并且指认出颗粒中12种化学成分;建立了柴胡皂苷a、芍药苷和阿魏酸的HPLC含量测定方法,并对制剂检查项进行了考察。本课题还对柴归颗粒成品的稳定性进行了全面的研究,其中包括影响因素、加速和长期试验。为制剂质量评价及有效期的确定提供了可靠的理论基础
  
  7.2展望
  
  1、在原料药的检验方法中,针对白术在国家药典的基础上增加了白术内酯Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的薄层鉴别方法,建立了3种内酯类成分同时测定的UPLC方法,能够暂时用于白术的质量控制。但本次实验所用样本量相对较少,要制定相应的含量限度,还应增加样本量来研究。并且应该增加白术TLC鉴别中关于不同厂家薄层板的耐用性考察,完善实验中的不足。
  
  2、在质量标准的研究中,建立了柴胡、当归、白芍和炙甘草的TLC鉴别方法,关于薄荷和白术的研究,在前期实验中对薄荷的TLC鉴别也做过研究,但由于分离度不好未得到较好的实验结果,白术也一直未点出相应的斑点。在本文指纹图谱的研究中已指认出了白术中内酯类成分,以后应该研究制定白术中相应指标的含量测定标准,并尽可能增加其他几味药的含测方法,以便提供更全面的质量评价方法。
  
  3、稳定性试验中的长期试验目前只进行了9个月,需要继续进行长期考察。
  
  7.3学习心得
  
  三年的学习生涯转瞬即逝,在科研生活中从一味的懵懂无知到如今的满载而归,其中不乏辛苦也不缺乐趣。细数过往的美好时光,沉淀下来的尽是成长,这几年的锻炼,让我方方面面的能力都有了很大的提高。实验中计划安排、谨慎操作、认真记录、不断反思、总结讨论、归纳整理等各个过程都亲力亲为,让我有了对实验的整体把握,也极大地锻炼了我独立自主的能力,更为我以后的工作提供了极大的帮助。按照学校培养计划的要求,在山西省中医院中药制剂中试基地进行的专业实践使我获益匪浅,这次专业实践主要学习了中药制剂车间设备的主要原理、操作的基本要求及注意事项、干法制粒与湿法制粒工艺流程,这次的专业实践让我明白了实验室与大生产之间存在的区别以及生产线上工作的严谨性。我还参与了新药的研发与申报工作,在这个过程中熟悉了新药研发与申报的流程,认真研读了与新药研发相关的政策和指导原则,掌握了相关资料的检索与查询方法,还参与了新药申报资料中药学部分资料的撰写工作,受益颇多。除此之外,在实验中能够熟练操作UPLC和HPLC等仪器,进行仪器的日常维护和处理常见的故障。并且掌握了中药指纹图谱相似度软件、SPSS、Simca-P、Cytoscape、PS等辅助工具的操作。以上种种无一不是我人生中的宝贵财富,这些经历不仅充实了我的学习生活,还为以后走上工作岗位打下了基础。在今后的工作学习中,我会牢记此段经历给我的启示,不断丰富自己的人生。

  参考文献

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