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乌司他丁对胸腔镜手术患者炎症反应与认知功能的作用

时间:2016-01-23
摘要

  心肺转流(CPB)下行胸腔镜辅助心脏手术已逐步得到普及。研究表明,此类手术可导致心、肺、脑等重要器官的功能发生改变,也可影响术后认知功能状态[1,2].目前认为炎症反应是术后认知功能障碍(POCD)发生的重要因素之一,通过各种方法抑制炎症反应的发生可降低POCD的发生率[3,4].作为一种广谱蛋白酶抑制剂,乌司他丁应用于围术期可通过抑制炎症介质的产生保护重要器官[5].但目前并不清楚乌司他丁对CPB下胸腔镜手术过程中炎症反应的影响,以及它能否降低POCD的发生率。本研究通过在手术过程中各时间点给予乌司他丁,探讨其对CBP下胸腔镜手术患者的炎症反应程度及POCD发生率的影响。

  资料与方法。

  一、一般资料。

  经伦理委员会批准,选择2011年2月-2012年3月就诊于南京医科大学第一附属医院,拟择期行CPB下胸腔镜手术的患者40例,并随机分为乌司他丁组(U组)和对照组(C组),每组20例。排除标准:肝肾功能、电解质及出凝血功能异常,急性感染,术前使用糖皮质激素和/或乌司他丁,心肌梗死病史,过敏体质者。患者年龄5-65岁,体重11.5-81.0kg,心功能Ⅱ-Ⅲ级,美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ-Ⅳ级。

  二、麻醉与CPB方法。

  术前1d访视,向患者及家属交代研究相关内容及注意事项,并签署知情同意书。术前30min肌肉注射苯巴比妥钠0.1g.入室后行右侧颈内静脉、左侧桡动脉穿刺置管,常规监测ECG、HR、MAP、CVP、SpO2和PETCO2(Datex-Ohmeda ADU麻醉工作站)。麻醉诱导:静脉注射咪达唑仑0.1mg/kg、芬太尼5-10μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、罗库溴铵1mg/kg,诱导后插入双腔气管导管,纤维支气管镜定位,连接麻醉机行机械通气,潮气量10ml/kg.

  维持麻醉PETCO2在35-45mm Hg.麻醉维持:间断静脉推注芬太尼,微量注射泵静脉持续泵注异丙酚3-6mg·kg-1·h-1、维库溴铵0.03-0.05mg·kg-1·h-1.

  经由股动脉、股静脉和上腔静脉插管建立CPB,采用中度低温、中度血液稀释[血细胞比容(Hct)0.20-0.30]和中高流量(50-100ml·kg-1·min-1)灌注法施行CPB(Sarns 8000型人工心肺机和鼓泡式氧合器,美国)。

  U组在切皮之前,于15min内静脉泵入乌司他丁6000U/kg(批号:02536420,广东天普生物化学制药有限公司),CPB预充液中加入乌司他丁6000U/kg,主动脉开放前5min于体外循环机中加入乌司他丁6000U/kg;C组在同等时刻给予相同容量的生理盐水。

  三、标本的采集和处理。

  在切皮前(T0)、CPB开始后30min(T1)、CPB结束后30min(T2)、2h(T3)和24h(T4)共5个时点,经颈内静脉取血5ml,以2500r/min离心12min,取血浆注入无菌硅化塑料管,密封置于-80℃冰箱冻存。

  ELISA法测定S100β蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、IL-6、IL-10和TNF-α浓度(RD公司,美国)。以简易智能状态检测法(MMSE)评估患者术前1d和术后3d的认知状态,评定POCD发生率。为排除CPB时血液稀释对测定值的影响,上述数据都按以下公式校正,校正值=实测值×(术前Hct/采样时Hct)。

  四、统计学处理采用。

  SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量数据用均数±标准差(珚x±s)表示,组内比较采用重复测量数据的方差分析,组间比较采用成组t检验;计数资料用百分比表示,行χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。

  结果。

  两组患者年龄、性别构成比、身高、体重、ASA分级、手术类型、主动脉阻断时间、CPB时间、术中最低 鼻 咽 温 和 受 教 育 时 间 均 无 统 计 学 差 异(P>0.05)。术前1dU组MMSE评分(27.30±0.73)分,C组(27.70±0.80)分,两组之间无统计学差异(P>0.05);术后3dU组MMSE评分(24.50±0.61)分,C组(18.20±0.89)分,两组MMSE评分均低于同组术后1d(P<0.05),且C组低于U组(P<0.05)。C组POCD的发生率高于U组(40%vs.10%)(P<0.01)。

  与T0比较,两组在T1-T4时的血浆IL-6、NE、TNF-α和S100β的浓度升高(P<0.05);与C组比较,U组在T1-T4时的IL-6、NE、TNF-α和S100β浓度降 低 (P<0.05),IL-10浓度增 加 (P<0.05)(表1)。

  讨论。

  由于具有创伤小、疼痛轻、恢复快、符合美容等优点[1],CPB下胸腔镜手术在心脏手术中得到了越来越广泛的应用。但研究结果表明,此类手术有增高POCD发生率的风险[6],原因可能为此类手术操作复杂,手术时间及CPB的时间均较普通手术更长,更加强烈的炎症反应导致POCD更高的发生率。

  目前认为,POCD发生的可能机制包括脑部微栓子形成、低血流灌注、基因易感性以及炎症反应等,手术种类、年龄、麻醉等因素均可通过上述一种或多种机制增加POCD的发生率[7].在POCD的发生机制中,炎症反应起着尤为重要的作用[3,6,7].

  Cao等[3]的实验结果说明,成年大鼠认知功能下降与手术后神经胶质细胞促炎性细胞因子释放及下丘脑周围炎症反应呈正相关。在炎症反应过程中,IL-6是主要的炎症因子,它能够激活急性期炎症反应,促进多种免疫细胞的分化和激活,是反映组织损伤的早期敏感指标;TNF-α是炎症反应的重要启动子;而NE也在炎症反应的发生中发挥着重要的作用;相反,IL-10则发挥着抗炎的作用。研究表明,心脏手术后POCD的发生率可达40%,这可能是因为CBP可引起炎症因子(如IL-6、TNF-α)的大量释放,进 而 促 进POCD的 发 生、发 展[8].同 样,Hu等[9]的研究也说明炎症反应是POCD的主要诱因。

  本研究通过测定CPB前后不同时点血浆NE、IL-6、IL-10、TNF-α反映机体炎症水平,结果说明,CPB结束后30min至术后24h,机体内炎症因子和具有抗炎作用的因子被大量激活。

  MMSE由于具有敏感度高、操作简单方便等优点,在临床上常常作为评定认知功能的可靠工具;而S100β蛋白是神经组织蛋白质中的一种,具有高度的脑特异性,是评价早期脑损伤和判断预后的重要指标,有研究表明,血浆S100β蛋白水平与手术后神经精神并发症呈正相关[10].本研究通过血浆S100β蛋白水平和MMSE评分评定术后脑损害及POCD的程度,结果表明,CPB后随着炎症因子和抗炎性因子平衡被打破,S100β蛋白浓度显着升高,而术后MMSE评分明显降低,POCD有较高的发生率,均和先前研究结果相似。

  此外,本研究提示,在手术的不同时点预使用乌司他丁后,促炎性因子水平降低,抗炎性因子水平升高,术后使用乌司他丁的U组患者POCD发生率显着低于C组。于金贵等[11]的研究也表明,乌司他丁在心脏手术中应用可抑制外周与中枢炎症因子和自由基的产生,降低POCD发生。乌司他丁是一种丝氨酸蛋白酶尿胰蛋白酶抑制剂,可从人类尿液中直接提取,常用于休克、胰腺炎等疾病,以减轻炎症反应。

  Sung等[12]指出,乌司他丁可能是通过抑制环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶,进而影响通路下游NF-κB的活化,从而发挥其抗炎作用。与此相似,本研究结果提示,乌司他丁能降低炎症因子的表达,增加抗炎因子血浆浓度,维持机体抗炎/促炎平衡,进而降低术后POCD的发生率。

  参 考 文 献。

  [1] 程云阁,王跃军,张泉,等。完全胸腔镜下体外循环心脏手术674例临床 分 析 [J].中 华 外 科 杂 志,2007,45(22):1521-1523.

  [2]Ma ZS,Dong MF,Yin QY,et al.Totally thoracoscopic repairof ventricular septal defect:a short-term clinical observationon safety and feasibility[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2011,142(4):850-854.

  [3]Cao XZ,Ma H,Wang JK,et al.Postoperative cognitivedeficits and neuroinflammation in the hippocampus triggeredby surgical trauma are exacerbated in aged rats[J].ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2010,34(8):1426-1432.

  [4]Cibelli M,Fidalgo AR,Terrando N,et al.Role of interleukin-lbeta in postoperative cognitive dysfunction[J].Ann Neurol,2010,68(3):360-368.

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